適合度是指某種基因型個(gè)體在一定環(huán)境條件下將其基因傳遞給后代的能力，其本質(zhì)在于某種基因型個(gè)體的生育能力，是個(gè)體對(duì)環(huán)境適應(yīng)能力的衡量指標(biāo)。從進(jìn)化的意義上，一個(gè)群體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度可以用適合度(fitness)來(lái)衡量，即通過(guò)個(gè)體成功繁殖數(shù)來(lái)定量表征。然而，對(duì)于人類群體來(lái)講，由于世代時(shí)間長(zhǎng)，直接計(jì)算后代數(shù)量通常是不可行的。所以，生殖適合度可以基于新生兒存活率、出生體重和發(fā)育狀態(tài)來(lái)間接評(píng)估，這些都是與繁殖成功有因果關(guān)系的重要表型。
根據(jù)達(dá)爾文對(duì)“適應(yīng)”(adaptation)的定義，適應(yīng)包括生存(survival)與生育(reproduction)兩個(gè)方面的成功。青藏高原由于其高原缺氧環(huán)境而成為人類定居的最極端環(huán)境之一，世居高原的藏族居民經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的自然選擇已經(jīng)獲得了對(duì)高原低氧環(huán)境的最優(yōu)適合度，即與移居高原的平原漢族人群相比，世居高原的藏族居民在低氧環(huán)境中的生存能力與生育能力均呈現(xiàn)出適應(yīng)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于藏族人群如何在高原環(huán)境下成功生存已經(jīng)有大量的研究報(bào)道，特別是近十幾年來(lái)西藏阜康醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、西藏大學(xué)、青海省高原醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院等單位合作在這一領(lǐng)域開(kāi)展了持續(xù)性研究，系統(tǒng)揭示了藏族人群的適應(yīng)優(yōu)勢(shì)主要是通過(guò)下調(diào)EPAS1的表達(dá)水平來(lái)維持高原環(huán)境下的正常生理功能。然而，有關(guān)藏族人群如何在高原環(huán)境下保持高生育力的研究還很少，藏族人群在高原低氧極端環(huán)境下成功繁衍后代并保持高生育力背后的生物學(xué)機(jī)制目前仍不甚清楚。
為了探究藏族人群生育表型在高原低氧環(huán)境下保持適應(yīng)優(yōu)勢(shì)的遺傳機(jī)制，西藏阜康醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所宿兵團(tuán)隊(duì)等合作，對(duì)2252對(duì)高原藏族母親和新生兒進(jìn)行了系統(tǒng)的表型分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析。生理表型涵蓋了12個(gè)與適合度相關(guān)的生育表型和76個(gè)母親孕產(chǎn)期的生理表型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與在同一高海拔地區(qū)(3660米的拉薩)生育的漢族相比，藏族有更高的生殖適合度(高約25%)，表現(xiàn)為流產(chǎn)率更低，新生兒出生體重更高，胎兒發(fā)育更好。全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果表明，藏族人群在高原環(huán)境下有更高適合度是多基因調(diào)控的結(jié)果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)母親和胎兒自身的適應(yīng)優(yōu)勢(shì)在生育過(guò)程中都發(fā)揮了作用，并據(jù)此提出了一個(gè)新的理論模型，并利用EPAS1基因編輯小鼠在人工慢性低氧條件下的生殖適合度實(shí)驗(yàn)證明了該理論。
圖-1. 高原人群生殖適合度的表型模式和遺傳機(jī)制
本項(xiàng)目通過(guò)藏族人群在高原環(huán)境下的生殖適合度表型和遺傳相關(guān)性研究，首次揭示了高原低氧極端環(huán)境下人類生殖適合度的表型適應(yīng)模式和遺傳調(diào)控機(jī)制。首次在大樣本人群上對(duì)生殖適合度進(jìn)行了測(cè)量，證明了人類群體中已經(jīng)發(fā)生和正在發(fā)生自然選擇的生理表型。該研究成果是該團(tuán)隊(duì)在高原人群對(duì)低氧極端環(huán)境的生理適應(yīng)機(jī)制研究中取得的又一創(chuàng)新成果，不僅在理論上加深人們對(duì)高原適應(yīng)與高原習(xí)服機(jī)制的理解，同時(shí)為進(jìn)一步打造高原醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈，推進(jìn)高原醫(yī)學(xué)成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供技術(shù)支撐。該研究成果于2023年8月28日在線發(fā)表于Cell旗下綜合性學(xué)術(shù)期刊Current Biology。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、西藏自治區(qū)重點(diǎn)研發(fā)與轉(zhuǎn)化計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)的資助。
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